Kısırlıkta Natürel Siklusta Mikroenjeksiyon (ICSI)
Yaklaşık on yılı aşkın süredir ülkemizde yardımcı üreme teknikleri sayesinde binlerce kısır çiftin çocuk sahibi olma rüyası gerçekleşti. Kısırlığa yaklaşım belirli standart kuralları içerisinde sürdürülürken aynı zamanda daha başarılı, daha kolay ve daha az maliyetli yöntemlerin arayışı da sürüyor. Bunlardan biri de ilaçsız tüp bebek.
Yumurtalıkların uyarılması amacıyla kullanılan ilaçların yüksek maliyeti, hasta ve hekim açısından büyük bir sorun teşkil ediyor. Yardımcı üreme tekniklerini gerçekleştiren hekim önemli bir ikilem ile karşı karşıya kalıyor. Hekim, rahim içerisine transfer edeceği embriyo sayısını arttırdıkça gebelik oranını da, çoğul gebelik riskini de arttırdığının bilincindedir. Yumurtalıkların ilaçlarla uyarılması; çok sayıda folikül (yumurtalıkta yumurtayı içeren kesecik) gelişimi, dolayısıyla çok sayıda yumurta ve embriyo imkanı getiriyor. Embriyoların laboratuvarda uzun süreli kültüre (besi ortamı) edilmesi sayesinde, embriyo seçimi ve yüksek gebelik şansı elde edilebiliyor. Son yıllarda ardışık kültür ortamlarının da geliştirilmesiyle ülkemizde de yoğun şekilde blastosist (5. gün) transferlerinin gerçekleştirildiğini görüyoruz. Blastosist (8 hücreden fazla sayıda hücre içeren embriyoya verilen isim) transferi, transfer edilen embriyo sayısının kısıtlanmasını, dolayısıyla da çoğul gebelik riskinin azaltılması imkanını tanıyor. Dünyada artık yumurtalıkların uyarılması protokollerinin yumuşatıldığı, daha az uyarıcı ile daha az oosit (yumurta) oluşturulmasını tercih edildiği görülüyor. Laboratuvar kültür ortamlarındaki gelişmeler, daha az sayıdaki yumurtanın veya embriyonun daha verimli kullanılmasına imkan tanıyor. Artık tedavilerde, tek veya iki blastosist transferiyle benzer gebelik oranlarının elde edilebildiği ve çoğul gebelik oranının en alt düzeye indirilebildiği görülüyor. Bu durum basitleştirilmiş tüp bebek (friendly IVF veya simplified ART) olarak da adlandırılan bir yaklaşımı ortaya çıkarıyor. Daha az ilaç uyarısıyla veya hiç uyarı yapılmadan yumurta eldesi ve blastosist transferi hedefleniyor.
Ülkemizin şartları çiftlere, yardımcı üreme tekniklerinde tek bir uygulamada, çoğul gebelik riskinden de koruyarak, en yüksek şansı sunma zorunluluğu getiriyor. Tedavinin tüm masraflarının çiftler tarafından karşılanması, tedavi masrafına ithal ilaçların yüksek maliyetinin de eklenmesi nedeniyle, faydasız ilaçların gereksiz dozlarda kullanımından kaçınılmalı. Alt yapı ve tecrübe eksiklikleri tamamlanmadan hasta tedavisine başlanmamalı. Günümüz tekniklerinin yeterli başarıyı sağlayamadığı önemli bir grup, yumurtalıkların uyarılması uygulamalarına kötü yanıt veren hastalardır. Bu grupta uygulanan ilaç protokolleri çoğunlukla az sayıda ve kötü kalitede yumurta eldesi ile sonuçlanıyor. Embriyo transferi yapılabilen olgularda gebelik oranı ise oldukça düşük kalıyor.
Natürel siklusta gelişen tek yumurtanın kullanımı
Düzenli adet gören kötü yanıtlı bir olguda, zaten her ay bir follikül geliştiği düşünüldüğünde, ilaç uyarısı sonucunda yine bir veya iki yumurta elde edilmesi, yüksek doz ilaç uygulamasının bir anlam taşımadığını gösteriyor. Böyle olgularda hiçbir uyarıya gerek duyulmadan, kendiliğinden seçilen ve gelişen follikülün takip edilmesi ve follikül aspirasyonu (vakumla emilmesi) ile elde edilen yumurtanın ICSI (mikroenjeksiyon) ile değerlendirilmesi natürel siklusta ICSI olarak adlandırılıyor.
Natürel siklusta ICSI uygulamasında, yumurta gelişimi ultrasonografi ve gerektiğinde kan östrojen seviyesi ile takip ediliyor. Hiç bir ilaç uyarısı olmadığından her ay tek bir yumurta gelişimi bekleniyor. Bazen iki yumurtanın bir arada büyüdüğü görülebiliyor. İlaç kullanımı olmaması nedeniyle yumurtanın büyümesi ve çatlaması tamamen vücudun kendi hormonlarının kontrolü altındadır. Bu durum tedaviyi klasik tüp bebek uygulamalarından farklı kılıyor. Klasik bir tüp bebek tedavisinde öncelikle gonadototropin salgılatıcı hormon analoğu adı verilen ilaçların yardımı ile vücudun kendi hormonları baskılanıyor. Bu şekilde yumurta gelişimi tamamen dışarıdan verilen ilaçlarla kontrol edilebilir hale geliyor. FSH ve HMG hormonları içeren ilaçların yardımıyla yumurta gelişimi uyarılıyor. İlaç dozu arttırıldıkça birden fazla yumurta gelişimi imkanı doğuyor. Ancak yumurtalıkların rezervi azaldıkça, çok sayıda yumurta gelişimini sağlamak için ihtiyaç duyulacak ilaç miktarı artıyor. Bazı olgularda çok yüksek miktarda ilaç kullanımına rağmen ancak bir veya iki yumurta elde edilebiliyor.
Natürel siklusta hormonların etkisi
Natürel siklus tedavisinde yumurtalıkları baskılayıcı ön hazırlık ilacı kullanılmadığı için yumurta gelişimini vücudun kendi hormonlarının kontrolündedir. Yani vücut kendi FSH hormonu uyarısıyla yumurta gelişimini sağlıyor. Ancak natürel siklus uygulamasındaki asıl risk burada karşımıza çıkıyor. Yumurtanın çatlamasını sağlayacak olan LH hormonu da baskılanmamış durumdadır. Bu nedenle LH hormonu kendiliğinden yükselip yumurtanın erken dönemde çatlamasına neden olabiliyor.
Normal yumurta gelişimi; yumurtayı barındıran follikül (sıvı kesesi) belirli bir seviyeye kadar büyüdükten sonra çatlar ve yumurta dışarı atılarak tüp içerisine geçer. Çatlayan yumurtadan geriye kalan follikül içerisine sarı renkli bir sıvı salgılanır ve bu yapı korpus luteum (sarı cisim) olarak adlandırılır.
Yumurta toplama işleminin gerçekleştirilebilmesi ve sağlıklı kullanılabilir bir yumurtanın elde edilebilmesi için, yumurtanın belirli bir olgunluk seviyesine ulaşmış olması, ancak çatlamamış olması gerekiyor. Klasik tüp bebek tedavilerinde yumurtanın son olgunluğuna kavuşması, hCG hormonu içeren ilaçların enjeksiyonuyla sağlanıyor. Bu ilacın yapılmasını takiben 30 - 36 saat içerisinde yumurtalar son olgunluklarına kavuşurlar. Ancak ilaçtan 40 - 44 saat sonra yumurtalar çatlıyor. Dolayısıyla yumurta toplama işlemi yaklaşık 36. saatte gerçekleştirilmeli.
Natürel siklusta ise yumurta belirli bir büyüklüğe ulaştığında LH hormonu seviyesi yükselerek yumurtanın son olgunluğuna ulaşmasını ve çatlamasını sağlıyor. Ancak LH hormonunun ne zaman yükseldiği çok iyi takip edilmeli. hCG ilacı ile sağlanan programdan farklı olarak, natürel siklusta LH hormonu yükselip en üst seviyesine ulaştıktan 24 saat sonra yumurta çatlıyor. Bu nedenle eğer LH hormonu takip edilmezse yumurta çatlayacağından, toplama işlemi ile yumurta elde etmek imkanı olmaz.
İdeal bir takipte, yumurta yaklaşık 17 mm boyutuna ulaştıktan sonra, LH hormonu yükselmeden hCG ilacı verilerek yumurta toplama işlemi programlanabilir. Eğer LH hormonu daha önce kendiliğinden yükselirse, bu durumda hormonun en üst seviyeye ne zaman ulaştığı belirlenerek 24 saat dolmadan yumurta toplama işlemi gerçekleştirilmeli. Eğer yumurta toplama işlemi erken yapılırsa olgun olmayan bir yumurta elde edilecek ve tedavide başarı şansı belirgin derecede azalır. Aksine, eğer toplama işlemi için gecikilirse yumurta çatlamış olacak.
Ovulasyon
Kan LH seviyesinde artış ile yumurta toplama işlemi (OPU) veya yumurtanın çatlaması arasındaki ilişki
Natürel siklusta gebelik şansı
Natürel siklusta ICSI uygulamalarında gebelik şansı belirli bir seviyede kalıyor. Bunun nedeni tek yumurtayla sürdürülen bir tedavide bazı risklerle karşılaşılması. Normal şartlarda vücut içerisinde gerçekleşen hadiselerin laboratuvar şartlarında taklit edilmesi kolay olmaz.
Normal şartlarda, çocuk sahibi olmak isteyen 100 çiftten her ay ancak yirmisinin gebelik elde edebildiğini biliniyor. Diğer bir deyişle her ay normal gebelik şansının %20 olduğu kabul ediliyor. Natürel siklusta ICSI uygulaması ile bu başarı şansının üstüne çıkmak mümkün olmaz. Bu güne kadar elde ettiğimiz tecrübemiz de bunu yansıtır. Natürel siklusta ICSI uygulamalarında gebelik şansının %10 seviyesinde olduğunu görürüz. Ancak bu oran, embriyo transferi yapılan hastalar için elde edilen gebelik oranıdır. Tedavinin başlangıcından itibaren pek çok basamağı başarıyla atlayarak embriyo transferine ulaşılıyor.
Toplam 100 çift için natürel siklusta ICSI tedavisi planlandığında tedavi basamaklarının nasıl ilerlediğini görecek olursak siklusta gebeliüe kadar aşılması gereken basamaklar
İlk fire veren grup, düzenli yumurta gelişminin olmadığı hasta grubu. Özellikle erken yaşta yumurtalık rezervinin çok ciddi oranda azaldığı ve menopoz öncesi bulguların başladığı hastalarda, her ay düzenli yumurta gelişimi olmaz. Takip edilen süre boyunca ya hiç yumurta gelişmi izlenmez veya yumurta çok geç ve uzun sürede büyüyor. Bu grup tüm hastaların yaklaşık %15’ini kapsıyor.
Tedavide daha önce bahsedilen diğer risk vücudun kendi hormonlarının erken dönemde yükselerek yumurtayı çatlamaya sevketmesi, yani prematür LH yükselmesi olarak adlandırdığımız durumdur. Yumurta eğer 17 mm boyutuna ulaşmadan LH hormonu yükselir ise sağlıklı bir yumurta elde etmek mümkün olmaz. Bu nedenle çok erken dönemde LH hormonunun yükseldiği saptanırsa tedavi iptal ediliyor. Prematür LH yükselmesi tüm hasta grubunun yaklaşık %15’inde karşılaştığımız bir problem.
Tedavide ideal beklentimiz yumurta boyutunun en az 17 mm’ye ulaşması ve LH hormonu kendiliğinden yükselmeden çatlatma iğnesi vererek hormonal sistemini kendi kontrolümüz altında tutmak. Bu durumda çatlatma iğnesinden yaklaşık 33 - 36 saat sonra yumurta toplama işlemi gerçekleştirilir. Ancak eğer yumurta yeterli büyüklüğe ulaştığında çatlatma iğnesi verilmeden önce LH hormonu kendiliğinden yükselmeye başlarsa, program yapmak mümkün olmaz. Böyle bir durumda LH hormonunun yükselme grafiği belirlenerek yumurta toplama işlemi planlanıyor. Ancak bu durum, yumurtanın çatlamış olması riskini arttırıyor. Ayrıca, LH’nın yükselme grafiği, yumurta toplama işleminin laboratuvar için uygun olmayan saatlere denk geldiğinde de işlemden vazgeçmek gerekebilir.
Bu şekilde 100 hastadan ancak 60’ında yumurta toplama işlemine erişilebiliyor. Bu aşamada a ultrasonografide gözlenen follikülden yumurta elde edilememesi riski söz konusudur. Tek yumurtanın mevcudiyeti, işlemde yumurta elde edilememesi halinde tedavinin iptali anlamına geliyor. Bu aşamada da tüm hastaların %10 kadar bir kısmı tedavi dışında kalıyor.
Natürel siklusta gelişen tek follikülün ultrasonografik görünümü
Yumurta toplama işleminde ultrasonografide gözlenen follikül içerisine yani yumurtayı barındıran sıvı dolu keseye ince bir iğne ile girilerek follikül içeriği aspire ediliyor. Elde edilen sıvı, eş zamanlı olarak laboratuvarda mikroskop altında incelenerek içerisinde yumurta mevcut olup olmadığı değerlendiriliyor. Eğer yumurta gözlenmezse, follikül içi özel sıvılar ile tekrar tekrar yıkanarak yumurta elde etmeye çalışılıyor. Bazen follikül büyüdüğü halde barındırdığı yumurta belirli bir safhada gelişimini durduruyor. Bu durumda yumurta elde etmek mümkün olmaz. Özellikle 40 yaş ve üzeri hastalarda folliküllerden yumurta elde edilememesinde en önemli faktör, ‘programlı hücre ölümü’ (apoptozis) nedeniyle gelişimini durdurması.
Olgun bir yumurta elde edildiğinde mikroenjeksiyon işlemi gerçekleştiriliyor. Yumurtanın döllenmemesi veya döllenen embriyonun gelişimin belirli bir evresinde duraklaması riskleri mevcut. Yumurta sağlıklı bir şekilde döllendiğinde ve embriyo gelişimini sürdürdüğünde, 3 veya 5 gün içerisinde embriyo rahim içerisine transfer ediliyor.
Natürel siklusta gelişen tek yumurtanın (a) ilaçların uyarısı ile elde edilen yumurtalara (b) göre daha kaliteli olduğu gözlenir.
Sonuç olarak tedaviye başlayan 100 hastadan ancak 40’ında embriyo transferi gerçekleştirilebiliyor. Embriyo transferi uygulanan hastalarda gebelik oranı %10 olarak gözlemniyor. Bu durumda bir çift natürel siklusta ICSI tedavisine başladığında kendilerine tedavinin embriyo transferi aşamasına ulaşma oranının %40, gebelik şansının ise tedavi başlangıcında yaklaşık %4, embriyo transferi aşamasında ise %10 oranında olduğu bilgisi veriyor.
Natürel siklus sonucu elde edilen gebeliğin ilk ultrasonografik incelemesi
Tedaviye kabul edilen bir çiftte kadın yaşı 38 ve üzerinde ise embriyonun rahim içerisine transfer edilmeden önce genetik olarak incelenmesi ve normal genetik yapıya sahip olduğu gözlenir ise transfer edilmesi öneriliyor. Aşağıda natürel siklusta ICSI uygulaması ile elde edilen ilginç bir tecrübe sunuluyor.
Olgu Sunumu
Sunulan olgu, erkek faktör infertilitesi nedeniyle kliniğimize başvuran bir çift. Erkeğin 7 yıl süren ilk evliliğinden çocuğunun olmadığı biliniyor. Erkek faktör infertilitesi ilk evlilikte tanımlanmış ancak yardımcı üreme tekniklerine başvurulmadı. Bu evlilik 4.5 yıl önce gerçekledi. Kadının 42, erkeğin ise 44 yaşında olduğu öğrenildi. Erkeğin semen analizinde tüm değerlerin normal sınırlarda olduğu gözlendi.
Kadının değerlendirilmesinde bazal FSH değerinin 14.3 miu/ml, estradiol değerinin ise 38 pg/ml olduğu görülüyor. Kadına ait diğer hormonal ve mikrobik testler normal olarak saptandı. Kadının 28 - 30 günde bir 6 - 8 gün süren adet kanamaları olduğu öğrenildi. Ultrasonografide rahim ve rahim içzar yapısı normal olarak değerlendirildi, her iki yumurtalık rezervinin düşük olduğu gözlendi. Ultrasonografi ile yumurtalık rezervinin düşük olması ve FSH değerinin yüksekliği nedeniyle çift standart ilaç uyarısı programına kabul edilmedi. Natürel siklusta ICSI alternatifinin değerlendirilmesi önerildi.
Tedavi talebinde bulunan çift, ilk olarak adet kanamasının 2. günü değerlendirmeye alındı. Ardından 7., 9. ve 10. günlerde ultrasonografi, estradiol ve LH düzeyleri takip edildi. Geceleri de üriner LH stick testi ile (Clear-plan) LH seviyesi açısından sürdürülen takip 11. gün ultrasonografide 18 mm’lik follikülün gözlenmesine dek sürdürüldü ve 10.000 IU hCG ile ovulasyon tetiklendi. hCG enjeksiyonundan 36 saat sonra yapılan yumurta toplama işleminde sağ overde yer alan follikülden bir adet yumurta elde edildi.
Sağlıklı bir şekilde döllenen yumurtadan gelişen embriyonun üçüncü günde 8 hücre yapısına sahip olduğu izlendi.
Çift embriyonun genetik olarak incelenmesi önerisini kabul etmedi. Dördüncü günde morula aşamasına ulaşan ve grade-I olarak değerlendirilen embriyoya laser ile assisted hatcing uygulandı. Tek embriyo transferi gerçekleştirildi ve progesteron (600 mg/gün, vajinal) ile ilaç desteği sağlandı. Transferden 12 gün sonra b-hCG 194 ıu/ml olarak saptandı, iki gün sonra değerin 380 iu/ml’e yükseldiği gözlendi.
İlk ultrasonografi son adet tarihine göre 7. haftada gerçekleştirilmiş ve tek yumurta ikizi saptandı.
Gebeliğin 8. haftasında vajinal kanama gözlenmiş ve hasta yatak istirahatine alındı. En son 9 hafta 2 günlük ultrasonografide her iki bebekte kalp atımları izlendi. Ancak gebeliğin 9 hafta 5 günlük olarak izlendiği gün her iki bebekte kalp atımlarının kaybolduğunu gözlenmesi üzerine gebelik sonlandırıldı. Materyal genetik incelemeye gönderildi. Genetik inceleme sonucunda tek yumurta ikizi gebeliğin trizomi 21 (Down sendromu: 47 XX+21) genetik yapısına sahip bir embriyodan kaynaklandığı gözlendi.
Hasta örneğinde görüldüğü üzere dünyada bildirilen ilk ve tek natürel siklusta ICSI sonrası monokorionik ikiz gebelik, genetik anomali sebebiyle kaybedildi. Çift preimplantasyon genetik inceleme önerisini kabul etse ve bu embriyo gelişiminin 3. gününde genetik olarak incelenmiş olsa, rahim içerisine transfer edilmeyecek ve sağlıksız gebeliğin oluşumu daha baştan engellenebilecekti. Bu nedenle tek yumurta veya tek embriyo dahi olsa ileri yaştaki kadınlarda gerçekleştirilen tedavilerde genetik inceleme son derece büyük bir önem taşıyor.
Natürel siklusta ICSI uygulamasının avantaj ve dezavantajları
Sonuç olarak, natürel siklusta ICSI uygulaması kısıtlı başarı şansına karşın, tedavi şansını sürdürmek isteyen çiftler için kolay ve daha az masraflı bir tedavi alternatifidir. İlaç kullanılmaması ve her ay kendiliğinden seçilerek büyüyen yumurtanın takip edilmesi, daha iyi kalitede bir yumurta elde edilmesini sağlıyor. Aynı sebeplerle tedavi daha pratik ve daha az zahmetli bir hal kazanıyor. Tedavinin en büyük dezavantajı, tek yumurtanın elde edilmesi süresince karşılaşılan riskler ve tek embriyonun rahim içerisine tutunma şansının kısıtlılığı nedeniyle başarı şansının düşük olması. İleri yaş kadınlarda tek yumurta ve tek embriyo elde edilse dahi genetik inceleme büyük önem taşıyor. Natürel siklus uygulaması alternatifi, yumurtalık rezervi düşük olan hastalarda mutlaka değerlendirilmeli.