TESE Başarısızsa Yeni Umut. İzotretinoin ile Sperm Üretimi (NOA)

İzotretinoin, retinoik asit gibi çalışır ve NOA sorunu yaşayan erkeklerin sperm üretimine destek olabilir. Bazı genleri tekrar çalıştırarak sperm üretimini tetikleyebilir. Testis gelişiminde sorun yaşayan erkeklerde, ağızdan alınan bu tedaviye başladıktan sonra 3-6 ay içinde %54’ünde işe yarar sperm üretimi görülmüştür. Bu yöntem, maliyetli cerrahi işlemlere göre daha kolay bir seçenek olabilir. Hamile kadınlar için riskli olsa da, baba olmak isteyen erkekler için güvenli olduğu düşünülüyor.

📚 İçindekiler

1. Biyolojik temeller
2. Üç etki mekanizması
3. 2025 klinik verileri
4. Hasta seçim kriterleri
5. Tedavi protokolü
6. Güvenlikle ilgili sorular
7. Ekonomik etkiler

Biyolojik Temeller

Retinoik Asit Neden Önemlidir?

30 yıllık klinik kariyerim boyunca, obstrüktif olmayan azoospermi (ANO) olan erkeklerin gerçekten zor bir durumda olduklarını fark ettim. Testisleri düzgün çalışmadığı için ejakülasyonlarında hiç sperm bulunmuyor ve ne yazık ki, kesin sonuç veren çok fazla tedavi yöntemi yok.

Bu tanı, genel erkek nüfusunun yaklaşık %1’ini etkiliyor ve erkek kısırlığı vakalarının %10 ila 15’ini oluşturuyor.

Retinoik Asidin Rolü

Yeni bir bilgi olarak, A vitamini türevi olan retinoik asidin (RA) sperm üretimindeki önemli adımları nasıl yönettiğini artık daha iyi biliyoruz.

Hayvan Modelinden İnsan Kliniğine

Beslenme konusundaki normal araştırmalar gösteriyor ki, A vitamini eksikliği olan fareler sürekli olarak testis sorunları yaşıyor ve sperm üretemiyor. Ama iyi haber şu ki, bu sorun çözülebiliyor. Retinoik asit verildiğinde, sperm üretimi yeniden başlıyor ve düzenli bir şekilde ilerliyor.

Bu A vitamini eksikliği durumu, NOA’lı erkeklerde sperm üretiminin durması halinde neler olabileceğine dair iyi bir örnek.

Spermatogenezin Temel Bileşenleri

Denge Sentez - Yıkılma

Testislerdeki retinoik asit seviyesi hassas bir dengeye bağlıdır: ALDH enzimleri onu üretir, CYP26 enzimleri ise parçalar. Bu ikisi arasında iyi bir denge olması gerekir.

NOA (olgunlaşma sorunu olan) erkeklerde genellikle şöyle durumlar görülür:

• ALDH1A enzimleri azdır (yani yeterince üretim olmaz).
• CYP26 enzimleri çok çalışır (yani çok fazla yıkım olur).
• Bunun doğal sonucu: Testislerde retinoik asit azlığı görülür.

Farmakolojik Müdahale

İşte tam bu noktada izotretinoin (13-cis-retinoik asit) yardıma koşuyor. Bu ilaç kabaca şöyle işe yarıyor:

1. Vücuda retinolik aktivite için destek veriyor.
2. Normal AR’ye göre daha zor bozuluyor.
3. Vücudun kendi ortadan kaldırma sistemini atlayıp, AR seviyesinin tekrar iyi duruma gelmesini sağlıyor.

Üç Etki Mekanizması

1️⃣ Spermatogonilerin Farklılaşması ve Mayoz Bölünmeye Giriş

Spermatogonilerin (tip A) farklılaşmış spermatogonilere (A1) dönüşmesi, spermin üretilmeye başlandığı, geri dönüşü olmayan bir an. Bu kısım, AR tarafından yönetiliyor ve STRA8 genini harekete geçiriyor.

STRA8 olmadan üreme hücreleri mayoz bölünmeye başlayamıyor, ölüyorlar ya da takılıyorlar. İşte bu, NOA hastalarının testislerinde görülen tıkanıklığın sebebi.

İzotretinoin burada devreye girebilir: Retinoik asidi geri vererek STRA8’in çalışmasını sağlıyor ve takılmış üreme hücrelerini tekrar harekete geçiriyor. Sanki hücrelerin geçmeyi beklediği bir kapı açılıyor.

2️⃣ Hematotestistik Bariyerin Yeniden Şekillendirilmesi (BHT)

Kan-testis bariyeri, Sertoli hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar (okludin, klodin-11, ZO-1) sayesinde oluşan bir nevi koruyucu duvardır. Bu duvar, testisi ikiye böler: bir tarafı kanla temas halinde olan bazal bölge, diğer tarafı ise bağışıklık sisteminden korunan adluminal bölge.

Spermin normal üretilebilmesi için, mayoz I profazındaki spermatositlerin bu duvardan zarar görmeden geçmesi gerekir. Çoğu çalışma, AR’nin kan-testis bariyerinin nasıl ayarlandığını ve üreme hücrelerinin geçişine izin verdiğini gösteriyor.

A vitamini azlığı: Kan-testis bariyeri sertleşip geçirimsiz hale gelir, üreme hücrelerini bazal bölgede sıkıştırır ve bu hücreler sonunda ölür. İzotretinoin, bağlantı proteinlerinin oluşumunu tekrar sağlayarak üreme hücrelerinin tübülün içine geçişini kolaylaştırır.

3️⃣ Spermiasyon ve Olgun Sperm Salgısı

Spermatogenezin sonuna gelindiğinde, spermler olgunlaşır ve Sertoli hücrelerinden ayrılarak tübüllere geçer; bu işleme spermiasyon denir. Bu sürecin düzgün ilerlemesi için, spermin yapışma ve hareket mekanizmalarının yeniden düzenlenmesi gerekir.

AR olmadığında işler ters gidebilir: Spermler olgunlaşır fakat testiste takılı kalır. Sonunda Sertoli hücreleri bu spermleri emer. Bu durum, dokularda sperm olmasına rağmen, azoospermiye benzer bir tabloya yol açabilir. İzotretinoin ise bu sıkışmış spermlerin serbest kalmasına destek olabilir.

2025 Klinik Verileri

Referans Çalışma: Jessup ve ark.

Journal of Assisted Reproduction and Genetics_ dergisinde yayınlanan çalışma, NOA’da tıbbi olarak doğurganlığın geri kazanılabileceğine dair ilk sağlam kanıtı sunmaktadır.

Çalışma Tasarımı ve Popülasyonu

Çalışmaya, kısırlık problemi yaşayan 30 erkek katıldı. Bu erkeklerin:

• 26’sına (%87) tıkanıklığa bağlı olmayan sperm yokluğu (ANO) teşhisi konuldu.
• Bu 26 kişiden 24’ü (%92) sperm elde etme operasyonu (TESE veya mikro-TESE) geçirdi, ancak operasyonlar işe yaramadı.
• 3 ila 9 ay boyunca, sabah akşam günde iki defa 20 mg ilaç (toplamda günlük 40 mg) kullandılar.
• Buradaki asıl hedef, tüp bebek tedavisi için yeterli hareketli spermin oluşup oluşmadığına bakmaktı.

Klinik Sonuçlar

Ne oldu: Çalışmaya katılan 30 erkekten 11’inde (%37) beklediğimiz sonucu aldık. Yani, başlangıçta spermi olmayan bu adamların meni örneklerinde artık düzenli olarak hareketli sperm bulunmaya başladı.

Bu ne demek: Bu 11 kişi için artık sperm bulmak amacıyla tekrar tekrar ameliyat olmaya gerek kalmayacak. Ameliyata ihtiyaç duymadan, meni örnekleriyle tüp bebek tedavisine (ICSI) başlayabilirler.

Başarıyı Belirleyen Faktörler

Histolojik analiz, hasta seçimi konusunda önemli bilgiler sağladı:

Spontan Gebelik: Doğurganlık Potansiyelinin Doğrulanması

Başka bir ilginç olay da, geç gelişme sorunları yüzünden tıkanıklığa bağlı olmayan sperm yokluğu yaşayan ve mikro-TESE yönteminin de fayda etmediği 32 yaşındaki bir adamda yaşandı. Altı ay boyunca izotretinoin (günde 10 mg) kullandıktan sonra sperm değerleri düzeldi:

• Sperm sayısı, mililitrede 0’dan 1,5 milyona çıktı.
• Hareketlilik oranı %38’e yükseldi.
• Ve en güzeli de, çift doğal yoldan hamile kaldı!

Bu olay iki açıdan önemli:

1. İşe yararlılık: İzotretinoin, sperm üretimini tekrar başlatarak doğal yoldan hamile kalınmasını sağladı.
2. Güvenlik: Hamilelik sorunsuz geçti ve bebekte herhangi bir anormallik görülmedi.

Kimler Yararlanabilir?

Seçim Kriterleri

Hayır, obstrüktif olmayan azospermi (ANO) olan herkes ameliyat için uygun değil. Başarı olasılığı, testisteki sorunun ne olduğuna göre çok değişiyor.

Şöyle düşünelim:

-Kategori 1 (En iyi şans): Gelişimin durması (erken ya da geç) – Başarı oranı yaklaşık %54. -Kategori 2 (İyi şans): Kriptozospermi veya hipospermatogenez – Başarı oranı %30 ile %40 arası. -Kategori 3 (Az şans): Sadece Sertoli hücreleri olanlar – Başarı oranı %10’dan düşük. -Kategori 4 (Öncelikli): Daha önce mikro-TESE ameliyatı olup başarısız olanlar – Bunlar öncelikli kişilerdir.

Başlamadan Önce Önemli Sorular

• Testis biyopsisi sonuçlarınız sperm üretiminin durduğunu mu gösteriyor?
• Daha önce başarısız bir ameliyat geçirdiniz mi, ya da ameliyat olmak istemiyor musunuz?
• 3-6 ay boyunca düzenli olarak ağızdan ilaç almaya istekli misiniz?
• Her ay kan yağlarınızı kontrol ettirmeyi kabul ediyor musunuz?

Tedavi Protokolü

Doz

Jessup/Turek çalışmasında genellikle günde iki defa 20 mg (toplam 40 mg) veriliyor. Bazı çalışmalarda ise doz, kişinin kilosuna göre ayarlanıyor; bu durumda günlük doz 0,5 mg/kg oluyor.

Kritik Süre

Çoğu hastanın (hatta bazen doktorların bile) kafasını karıştıran bir durum var:

Erkeklerde sperm üretimi yaklaşık 74 gün sürüyor. Üretilen spermlerin olgunlaşması için de epididimde 12-20 gün daha geçirmesi gerekiyor.

Bu yüzden tedavinin sonuç vermesi en az 3-6 ay sürebilir. Bazı kişilerde bu süre 9 aya kadar uzayabiliyor.

• Hızlı sonuç alanlar: Tedaviye başladıktan 3 ay sonra spermde canlı hücreler görülmeye başlar (30%).
• Yavaş sonuç alanlar: Yeni spermlerin dışarı atılması 6-9 ay sürebilir (70%).
• En büyük yanlış: Tedaviyi 2 ay gibi kısa bir sürede kesmek, tedavinin başarısız olmasına yol açabiliyor.

Aylık İzleme

Klinik Tavsiye

Kuru ve çatlamış dudaklar aslında iyi bir şey! Bu, ilacın vücuda girdiğinin kanıtı. Ben hastalarıma hep, Dudaklarınızdaki bu durum, tedavinin işe yaradığını gösteriyor, derim.

Güvenlik Sorunları

En Yaygın Korku

Peki ya gelecekteki çocuğuma bir şey olursa?

İzotretinoinin hamilelikte bebek için çok tehlikeli olduğu biliniyor. Hamile bir kadın bu ilacı kullanırsa, bebekte ciddi sorunlar (Retinoid Embriyopati) oluşma ihtimali yüksek.

Ama izotretinoin kullanan erkekler için durum bambaşka.

Erkek Teratojenitesi Hakkında Gerçekler

FDA verileri ve teratoloji bilgi servislerinin (OTIS/MotherToBaby) ortak görüşü şu: Kanıtlanmış bir tehlike yok.

• Vücuttaki işleyişi: İzotretinoin spermin içinde çok az miktarda bulunur.
• Risk durumu: Spermler yoluyla bir kadına geçebilecek miktar, standart ilaç dozunun (40 mg) yaklaşık bir milyon katı daha altında.
• Pratikte ne görüldüğü: İlaç yirmi senedir kullanılıyor ve babanın izotretinoin kullanmasının doğum kusurlarına yol açtığına dair bir kanıt bulunmamış.
• Yaşanmış bir olay: Normal yollarla olan bir gebelikten bahsediliyor ve bebek gayet sağlıklı doğmuş.

Güvence Verici Mesaj

İzotretinoin kullanıyorsanız ve baba olmayı düşünüyorsanız, doğum kontrolüne ihtiyacınız yok (hem NHS hem de FDA böyle söylüyor). Bebeğe bir zararı olmaz.

Maruz Kalma Senaryoları

Ekonomik Etkileri

Tıbbi İzotretinoin: Erişilebilirlikte Bir Devrim

Mikro-TESE, sadece bu konuda uzmanlaşmış merkezlerdeki deneyimli mikrocerrahlar tarafından yapılabilir.

İzotretinoin, ucuz ve kolayca bulunabilen bir ilaçtır.

Non-Obstructif azospermi sorunu yaşayan hastaların %37’sini ilaçlarla tedavi edebilseydik, birçok şey değişirdi:

• Sağlık sistemi için maliyetler düşerdi.
• Ameliyat sonrası sorunlar (testis küçülmesi, hormon eksikliği gibi) azalır.
• Ekonomik durumu iyi olmayan ülkeler bu ilaca daha rahat ulaşabilirdi.
• Genel anesteziye gerek kalmadığı için riskler ortadan kalkardı.

“Tıbbi Hazırlık” Protokolü “

İzotretinoin tedavisi, bazı hastalarda sperm çıkışını engellese bile faydalı olabilir. Sperm üretim bölgelerini hazırlayarak, mikro-TESE gibi cerrahi işlemlerin başarı olasılığını artırabilir. Bu hazırlık yaklaşımı, karmaşık durumlarda giderek daha çok tercih ediliyor.

Ufuk: ARESPERM Denemesi

Şu anda devam etmekte olan ARESPERM (NCT06698263) denemesi, Strazburg Üniversitesi Hastanesi tarafından desteklenen, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 4 çalışmasıdır:

-Hedef: Oligozoospermi rahatsızlığı olan erkeklerde, haftada bir uygulanan izotretinoin (40 mg) tedavisinin işe yarayıp yaramadığını incelemek. -Nasıl Yapıldı: Kontrollü plasebo yöntemiyle, açık ve net ölçütler kullanıldı. -Neden Önemli: Bu çalışma, sperm oluşumuyla ilgili daha doğru ve güvenilir bilgiler sunacak.

Sonuç: Yeni Bir Paradigma

Otuz yıldır, Obstrüktif Olmayan Azospermi (ANO) teşhisi konan erkeklere hep aynı şeyi söyledim: Tek çareniz cerrahi ve onun da garantisi yok.

Şimdi ise çok farklı bir şey söyleyebiliyorum: Çoğunuz için işe yarayan, ilk denenecek bir ilaç tedavisi var.

İzotretinoin her derde deva değil. Sadece Sertoli hücreleri olan erkeklere faydası olmaz, çünkü olmayan bir şeyi tamir edemez. Ama gelişimin durduğu erkekler için -ki bu NOA vakalarının yaklaşık yarısı demek- artık gerçek bir umut var.

Kişisel Umut Mesajı

Bu işte 30 yılı devirdikten sonra, tıkalı olmayan azoospermi (NOA) yaşayan birinin umutsuzluktan doğal yolla hamile kalmanın mutluluğuna eriştiğini görmek gibisi yok. Hele bir de ameliyata gerek kalmadan hareketli sperm üretimine şahit olmak, inanılmaz bir başarı. Bu basit molekül, çaresiz diye etiketlenen kısırlık konusundaki tüm düşünceleri değiştiriyor. Bence bir şans vermelisiniz.

Klinik Uygulama için Önemli Öneriler

1. Doku incelemesi: Testis biyopsisiyle sperm üretiminin hangi aşamada olduğunu kontrol edin. Bu, tedavinin başarılı olup olmayacağını anlamanın en iyi yolu.
2. Acele etmeyin: Hastalara, spermlerin olgunlaşması için en az 3-6 ay tedavi gerektiğini anlatın.
3. Doğru bilgilerle rahatlatın: Tedavinin bebekte anormalliğe yol açmadığını, sadece kolesterol ve karaciğer değerlerinin takip edilmesi gerektiğini söyleyin.
4. Hemen dondurun: Ne kadar sperm elde edilirse edilsin, hepsini dondurun. Miktar değişebilir.
5. Birlikte çalışın: Yan etkileri kontrol altına almak için üroloji, androloji ve gerekirse dermatoloji veya iç hastalıkları bölümleriyle ortak çalışın.

Yasal Sorumluluk Reddi

Yayın Tarihi: Aralık 2025

Bu makale, Dr. Senai Aksoy tarafından yalnızca bilgilendirme amaçlı yazılmıştır. İçerik, mevcut bilimsel kılavuzlara ve yayınlanmış klinik deneylere (özellikle Jessup ve ark., 2025) dayanmaktadır.

Önemli Uyarı

• Herkesin farklı olduğunu unutmamak gerekiyor, yani izotretinoin herkeste aynı sonucu vermeyebilir. Testislerin sağlığı, yaş ve ne zamandır çocuk sahibi olmaya çalıştığınız gibi şeyler önemli.
• Bu yazı size özel bir doktor tavsiyesi değil. İzotretinoin kullanmadan önce mutlaka bir uzmana danışın.
• İzotretinoinin erkeklerin çocuk sahibi olmasına yardım etmesi aslında beklenen bir durum değil. Bu yüzden bir doktor kontrolünde olmanız ve karaciğer ile yağ seviyelerinizi kontrol için düzenli kan testleri yaptırmanız şart.
• Erkekler için genelde güvenli olduğu biliniyor, ama uzun vadede ne gibi etkileri olabileceği hakkında çok fazla bilgimiz yok. Kadınların hamilelikte kullanması ise bebek için ciddi riskler taşıdığı için yasak.

Dr. Senai Aksoy

Yazar: Dr. Senai Aksoy

Otuz yılı aşkın süredir kadın hastalıkları, infertilite ve tüp bebek tedavileri alanında çalışan bir hekimim. Bu blogda, mesleki deneyimlerim ve bilimsel birikimimden süzülen bilgileri paylaşarak, çocuk sahibi olma yolunda ilerleyen çiftlere yol göstermeyi amaçlıyorum. Unutmayın, bu yolculukta yalnız değilsiniz.